Objetivos moleculares para diseñar nuevos fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad: [revisión] / Molecular targets for new drug discovery to treat type 2 diabetes and obesity: [review]

Current strategies to treat type 2 diabetes (DMT2) include reducing insulin resistance using glitazones, supplementing with exogenous insulin, increasing endogenous insulin production with sulfonylureas and meglitinides, reducing hepatic glucose production through biguanides, and limiting postprandial glucose absorption with alpha-glucosidase inhibitors. In all of these areas, new generations of molecules with improved efficacy and safety profiles, are being investigated. Promising biological targets are rapidly emerging such as the role of lipotoxicity as a cause of glucometabolic insulin resistance, leading to a host of new molecular drug targets such as AMP-activated protein kinase (AMPK) activators, recombinant adiponectin derivatives, and fatty acid synthase (FAS) inhibitors. Insulin action can be enhanced in muscle, liver and fat, with small-molecule activators of the insulin receptor or inhibitors of protein tyrosine phosphatase (FTP)-IB. Defective glucose-stimulated insulin secretion by pancreatic B-cells could be alleviated with recombinant glucagon-like peptide (GLP-1) or agonists to the GLP-1 receptor. This review presents a new approach for obesity and DMT2 drug discovery through pharmacogenomics. Several compounds have already been validated through genetic engineering in animal models or the preliminary use of therapeutic compounds in humans.

Epidemiología clínica del estado prediabético / Clinical epidemiology of the prediabetic state

La diabetes tipo 2 (DMT2) es un padecimiento muy común del metabolismo de los carbohidratos y los lípidos. La obesidad es un factor de riesgo significativo para el desarrollo de la diabetes tipo 2. La DMT2 es un factor de riesgo ampliamente reconocido para el desarrollo de la enfermedad arterial coronaria (EAC). Los pacientes con DMT2 tienen un incremento 2 a 4 veces mayor de cursar con EAC y un incremento 4 veces superior en el índice de mortalidad secundario a EAC. El estudio UKPDS y otros más han demostrado una mejoría significativa en el inicio y curso de las complicaciones microvasculares de la diabetes con un control glucémico apropiado. Sin embargo, esta aseveración no parece ser cierta con respecto a las complicaciones macrovasculares, ya que para ellas no existe una evidencia certera de una mejoría con un control apropiado en los niveles de glucosa en ayunas. Por lo anterior, es un hecho que un control intensivo del paciente diabético conlleva a un efecto mucho más modesto en reducir las complicaciones macrovasculares que las microvasculares. Esta aparente falta de benéficos en el paciente diabético al que se le ha mejorado su control glucémico ha dado lugar a intentar diferentes enfoques. Entre ellos se encuentra el que pretende prestar mayor atención al paciente obeso, prediabético caracterizado por la presencia de resistencia a la insulina. Esta última se asocia a un número significativo de anormalidades protrombóticas y proinflamatorias, que incluyen un exceso de grasa corporal, que podrían jugar un papel causal en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular. Por lo dicho, el tratamiento de la obesidad y la prevención del desarrollo de la diabetes tipo 2 parecen ser estrategias prioritarias para prevenir o retardar la aparición de las enfermedades cardiovasculares.